媒体报道
[上海科技报]创新需要什么样的环境—— 50年前人工合成牛胰岛素的启示(中)

  1958年底,人工全合成牛胰岛素项目正式启动。不仅仅是科研人员全力以赴,研究的一举一动都会牵动从上到下的关注。每当科研团队内部取得一项成果之后,科研团队外部对项目成功的期望也就增大一分。虽然这种期望是可以理解的,但当期望过高而变成一种对科研内在规律的压力时,问题也随之产生。从初期稳扎稳打、捷报频传,到轰轰烈烈、无疾而终的大兵团作战,人工合成胰岛素项目在1958年到1960年的经历值得深思。

  

    初期捷报频传

  项目之初,中科院上海生化所“梦之队”就开始展现出非凡的能量。1959年3月19日,由邹承鲁领导的拆合小组在重新氧化拆开后的胰岛素A、B链,发现混合物能表现出天然胰岛素0.7%—1%的活力。为了得到这一结果,在此前短短几个月内,科研人员已经克服了重重困难。

  首先是如何把胰岛素A、B链拆开。最初,科研人员用了7种方法都没能拆开胰岛素的3个二硫键。直到他们将天然胰岛素与亚硫酸钠及四硫硫酸钠共同保温,才将胰岛素完全拆开成了稳定的硫—磺酸型A链及B链。接下来是如何把A、B链再重组成胰岛素。正确的接法不仅要求一个A链和一个B链接,还要求A链的7位与B链7位接,A链的20位与B链的19位接,A链的6位与A链的11位接。对于由21个氨基酸A链和30个氨基酸B链组成的胰岛素来说,随机连接获得正确形态的几率小得可怜,这也是此前研究者认为胰岛素一旦拆开就难以恢复活性的原因。但邹承鲁小组中刚刚大学毕业的杜雨苍没有被吓倒,经过不断实验,终于发现了微弱的生物活性。随后,邹承鲁、杜雨苍继续摸索更好的条件,在克服许多技术障碍后,在1959年9月找到了不使用氧化剂,而是氧化反应在较温和的低温、较强碱性水溶剂中由空气缓慢完成的方法,使天然胰岛素拆合活力稳定恢复到5%—10%。这套重组方法被国际蛋白质学术界称为“杜—邹法”。

  与此同时,1959年夏天,张友尚等人找到了一个合适的提纯方法:先利用分子量的不同,通过柱层析和超速离心法将接了好几条链的产物和一个A链接一个B链的产物分开,然后用酸性正丁醇溶剂将重组合胰岛素从后者中抽提了出来,再对抽提出来的纯度相当高的重组合胰岛素进行结晶。1959年底,生化所得到了和天然胰岛素结晶一致的重合成胰岛素的结晶。

  拆合成功从实践上证明蛋白质的空间结构信息包含在其一级结构之中,这一结论具有非常重大的理论意义。1961年,美国科学家安芬森发表了类似工作,断言“蛋白质的一级结构决定高级结构”,获得1972年诺贝尔化学奖。可惜的是,生化所既没有及时发表拆合的研究成果,也没有提出相关的理论。

  当拆合有了突破之后,项目组决定放弃5路进军中的后3路,集中力量在有机合成上。与拆合相比,有机合成的工作要复杂得多,步骤、工序也要繁琐得多:没选择好合适的溶剂、保护基、缩合剂,没选择好合适的肽段大小,没选择好接头,都会使合成功亏一篑。而且,每接一个氨基酸都需要三四步反应,需要极为繁复的分离纯化、分析鉴定工作,不但工作量大,且一环扣一环,只要一步不合规则,就有可能前功尽弃。然而,钮经义领导的合成小组不畏困难,稳扎稳打,一步一步向前推进,到1959年底已经取得了不少成就:将B链所有30个氨基酸都连接成了小肽,最长的已经到了10肽。

  直到这时,一切都在顺利推进之中,但很快席卷而来的一场“风暴”打乱了这一节奏。

 

  “大兵团作战“式科研打乱节奏

  “合成胰岛素已经完成最关键的探索工作,剩下的主要是堆肽方面的技术活了。”1959年底,这一如今看来缺乏科学认识和科学态度的观点成为部门领导与群众的看法时,危险就开始酝酿了,最终演化成一场轰轰烈烈的“大兵团作战“式科研。

  北大组成了300人的科研大战团队,“仅两周就完成了四个肽段;再花两周,到1960年2月合成了A链的12肽;3月拿到了17肽;4月合成了A链。”

  1960年初,生化所开始抽调大量工作人员参与胰岛素合成。3月,“苦战十昼,拿到了18肽”;4月,“再一次日夜苦战十昼夜,合成了B链30肽”。4月19日至26日,中科院第3次学部大会在上海举行,国务院副总理聂荣臻和中科院院长郭沫若在中苏友好大厦接见了参加胰岛素合成工作的全体人员。26日下午学部会议等待着全合成胰岛素成功的喜报,然而直到会议结束也没有消息传来。

  此时,科研人员面临空前的压力。1960年5月4日,生化所“屋顶会议”之后,中科院上海分院成立了601指挥部,组织生化所、有机所、药物所共344人参加,开始了人工合成胰岛素的“大兵团作战“式科研。

  科研工作采取了一日两班制,不再像以前那样注意严格、严肃、严密。有些工作骨干拼命工作,甚至两天不睡觉。有人把铺盖搬进了实验室,不怕有毒药品。一个见习员在三楼把手伸出窗户摇瓶,由于太疲劳打瞌睡,烧瓶掉下去摔碎。烧瓶里装的是一个八肽,以至于传出一个笑话:八肽跳楼自杀了。

  然而,基础科研有着内在规律,需要科研人员有专业知识和严谨的科学态度,更需要不断摸索,不断经历失败。依靠人海战术,想要在短时间内冲刺完成一项科学研究,不仅会造成人员、资源的浪费,也很难获得成功。经过两三个月的“大兵团作战“式科研,“人工A链”和“人工B链”正式会师,但全合成没有出现活力。

  1960年7月底,王应睐途经北京,他向中科院党组领导反映了自己的想法,强调人太多没有什么好处,专业不对口在里面起不到什么作用,应该让队伍精干一点,这样进展会更快。这一观点被认可,生化所“大兵团作战“式科研偃旗息鼓。

  对比两段时间的科研经历,可以看到科研环境对科研人员和科研成果带来的巨大影响:在一个尊重科学规律,宽容失败的环境中,科研人员可以充分发挥才智,探索科学奥秘;而在一个急功近利、一哄而上的“运动”式环境中,科研人员探索科学的兴趣被压制,反而难以获得真正的成果。从这一点看,王应睐的建议发挥了至关重要的作用,他的眼光与胆略令人钦佩。

   

  《上海科技报》 2015年9月28日 A1

  作者:耿挺